Salamat sa pagbisita sa nature.com. Ang bersyon sa browser nga imong gigamit adunay limitado nga suporta sa CSS. Para sa pinakamaayong kasinatian, among girekomendar nga gamiton nimo ang pinakabag-ong bersyon sa browser (o i-off ang compatibility mode sa Internet Explorer). Dugang pa, aron masiguro ang padayon nga suporta, kini nga site dili maglakip sa mga estilo o JavaScript.
Ang synthon 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 gi-synthesize ug gigamit sa pag-synthesize sa lain-laing mga aktibo nga heterocyclic compound pinaagi sa reaksyon niini sa lain-laing mga nitrogen nucleophile. Ang istruktura sa matag gi-synthesize nga heterocyclic compound hingpit nga gihulagway gamit ang spectroscopic ug elemental analysis. Napulo sa trese ka nobela nga heterocyclic compound ang nagpakita og makapadasig nga kaepektibo batok sa multidrug-resistant bacteria (MRSA). Lakip niini, ang mga compound 6, 7, 10, 13b, ug 14 nagpakita sa pinakataas nga antibacterial activity nga adunay mga inhibition zone nga duol sa 4 cm. Bisan pa, ang mga pagtuon sa molecular docking nagpadayag nga ang mga compound adunay lain-laing mga binding affinities sa penicillin-binding protein 2a (PBP2a), usa ka importanteng target alang sa resistensya sa MRSA. Ang ubang mga compound sama sa 7, 10 ug 14 nagpakita og mas taas nga binding affinity ug interaction stability sa active site sa PBP2a kon itandi sa co-crystallized quinazolinone ligand. Sa kasukwahi, ang mga compound 6 ug 13b adunay mas ubos nga docking scores apan nagpakita gihapon og dakong antibacterial activity, diin ang compound 6 adunay labing ubos nga MIC (9.7 μg/100 μL) ug MBC (78.125 μg/100 μL) nga mga kantidad. Ang docking analysis nagpadayag sa mga importanteng interaksyon lakip ang hydrogen bonding ug π-stacking, ilabina sa mga residue sama sa Lys 273, Lys 316 ug Arg 298, nga giila nga nakig-interact sa co-crystallized ligand sa crystal structure sa PBP2a. Kini nga mga residue importante para sa enzymatic activity sa PBP2a. Kini nga mga resulta nagsugyot nga ang mga na-synthesize nga compound mahimong magsilbing promising anti-MRSA nga mga tambal, nga nagpasiugda sa kamahinungdanon sa paghiusa sa molecular docking sa bioassays aron mailhan ang epektibo nga mga therapeutic candidate.
Sa unang pipila ka tuig niining sigloha, ang mga paningkamot sa panukiduki nag-una nga naka-pokus sa pagpalambo sa bag-o, yano nga mga pamaagi ug pamaagi alang sa sintesis sa daghang mga inobatibong heterocyclic system nga adunay antimicrobial nga kalihokan gamit ang dali nga magamit nga mga panugdan nga materyales.
Ang mga acrylonitrile moieties giisip nga importante nga mga materyales sa pagsugod alang sa sintesis sa daghang talagsaong mga heterocyclic system tungod kay kini mga highly reactive compound. Dugang pa, ang 2-cyanoacryloyl chloride derivatives kaylap nga gigamit sa bag-ohay nga mga tuig alang sa pagpalambo ug sintesis sa mga produkto nga hinungdanon kaayo sa natad sa mga aplikasyon sa pharmacological, sama sa mga drug intermediates1,2,3, mga precursor sa anti-HIV, antiviral, anticancer, antibacterial, antidepressant ug antioxidant agents4,5,6,7,8,9,10. Bag-ohay lang, ang biological efficacy sa anthracene ug mga derivatives niini, lakip ang ilang antibiotic, anticancer11,12, antibacterial13,14,15 ug insecticidal properties16,17, nakadani og daghang atensyon18,19,20,21. Ang mga antimicrobial compound nga adunay acrylonitrile ug anthracene moieties gipakita sa Figures 1 ug 2.
Sumala sa World Health Organization (WHO) (2021), ang antimicrobial resistance (AMR) usa ka hulga sa panglawas ug kalamboan sa tibuok kalibutan22,23,24,25. Ang mga pasyente dili na matambalan, nga moresulta sa mas taas nga pagpabilin sa ospital ug sa panginahanglan alang sa mas mahal nga mga tambal, ingon man sa pagtaas sa mortalidad ug kakulangan. Ang kakulang sa epektibo nga mga antimicrobial kanunay nga mosangpot sa kapakyasan sa pagtambal alang sa lainlaing mga impeksyon, labi na sa panahon sa chemotherapy ug mga dagkong operasyon.
Sumala sa report sa World Health Organization 2024, ang methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) ug E. coli nalakip sa listahan sa mga prayoridad nga pathogens. Ang duha ka bacteria parehong resistant sa daghang antibiotics, busa kini nagrepresentar sa mga impeksyon nga lisod tambalan ug kontrolon, ug adunay dinalian nga panginahanglan sa pagpalambo og bag-o ug epektibo nga antimicrobial compounds aron matubag kini nga problema. Ang Anthracene ug ang mga derivatives niini mga ilado nga antimicrobial nga maka-epekto sa Gram-positive ug Gram-negative bacteria. Ang tumong niini nga pagtuon mao ang paghimo og bag-ong derivative nga makabatok niining mga pathogens nga delikado sa panglawas.
Ang World Health Organization (WHO) nagtaho nga daghang bacterial pathogens ang resistant sa daghang antibiotics, lakip na ang methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), usa ka komon nga hinungdan sa impeksyon sa komunidad ug mga setting sa pag-atiman sa panglawas. Ang mga pasyente nga adunay impeksyon sa MRSA gitaho nga adunay 64% nga mas taas nga rate sa pagkamatay kaysa sa mga adunay impeksyon nga dali mataptan sa tambal. Dugang pa, ang E. coli adunay peligro sa tibuok kalibutan tungod kay ang katapusang linya sa depensa batok sa carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (ie, E. coli) mao ang colistin, apan ang bakterya nga resistensya sa colistin bag-o lang gitaho sa daghang mga nasud. 22,23,24,25
Busa, sumala sa World Health Organization Global Action Plan on Antimicrobial Resistance26, adunay dinalian nga panginahanglan alang sa pagdiskobre ug paghimo og bag-ong mga antimicrobial. Ang dakong potensyal sa anthracene ug acrylonitrile isip antibacterial27, antifungal28, anticancer29 ug antioxidant30 nga mga ahente gipasiugda sa daghang gipatik nga mga papel. Niining bahina, maingon nga kini nga mga derivatives maayong mga kandidato alang sa paggamit batok sa methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).
Ang mga nangaging pagrepaso sa literatura nagdasig kanamo sa pag-synthesize og bag-ong mga derivatives niining mga klase. Busa, ang kasamtangang pagtuon nagtumong sa pagpalambo og bag-ong mga heterocyclic system nga adunay anthracene ug acrylonitrile moieties, pagtimbang-timbang sa ilang antimicrobial ug antibacterial efficacy, ug pag-imbestiga sa ilang potensyal nga binding interactions sa penicillin-binding protein 2a (PBP2a) pinaagi sa molecular docking. Base sa mga nangaging pagtuon, ang kasamtangang pagtuon nagpadayon sa synthesis, biological evaluation, ug computational analysis sa heterocyclic systems aron mailhan ang mga promising antimethicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) agents nga adunay potent PBP2a inhibitory activity31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Ang among kasamtangang panukiduki nagpunting sa sintesis ug antimicrobial evaluation sa mga bag-ong heterocyclic compound nga adunay anthracene ug acrylonitrile moieties. Ang 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 giandam ug gigamit isip usa ka building block alang sa pagtukod og bag-ong heterocyclic systems.
Ang istruktura sa compound 4 gitino gamit ang spectral data. Ang 1H-NMR spectrum nagpakita sa presensya sa CH= sa 9.26 ppm, ang IR spectrum nagpakita sa presensya sa carbonyl group sa 1737 cm−1 ug usa ka cyano group sa 2224 cm−1, ug ang 13CNMR spectrum nagpamatuod usab sa gisugyot nga istruktura (tan-awa ang Experimental section).
Ang sintesis sa 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 nahimo pinaagi sa hydrolysis sa aromatic groups nga 250, 41, 42, 53 gamit ang ethanolic sodium hydroxide solution (10%) aron makahatag og mga acids nga 354, 45, 56, nga dayon gitambalan og thionyl chloride sa usa ka water bath aron makahatag og acryloyl chloride derivative 4 nga adunay taas nga ani (88.5%), sama sa gipakita sa Figure 3.
Aron makahimo og bag-ong mga heterocyclic compound nga adunay gilaumang antibacterial efficacy, gihimo ang reaksyon sa acyl chloride 4 uban sa lain-laing mga dinucleophile.
Ang acid chloride 4 gitambalan gamit ang hydrazine hydrate sa 0° sulod sa usa ka oras. Subo lang kay wala makuha ang pyrazolone 5. Ang produkto usa ka acrylamide derivative kansang istruktura gikumpirma sa spectral data. Ang IR spectrum niini nagpakita og absorption bands nga C=O sa 1720 cm−1, C≡N sa 2228 cm−1 ug NH−1 sa 3424 cm−1. Ang 1H-NMR spectrum nagpakita og exchange singlet signal sa olefin protons ug NH−1 sa 9.3 ppm (tan-awa ang Experimental Section).
Duha ka moles sa acid chloride 4 ang gi-react sa usa ka mole sa phenylhydrazine aron makakuha og N-phenylacryloylhydrazine derivative 7 nga adunay maayong ani (77%) (Figure 5). Ang istruktura sa 7 gikumpirma sa datos sa infrared spectroscopy, nga nagpakita sa absorption sa duha ka C=O groups sa 1691 ug 1671 cm−1, absorption sa CN group sa 2222 cm−1 ug absorption sa NH group sa 3245 cm−1, ug ang 1H-NMR spectrum niini nagpakita sa CH group sa 9.15 ug 8.81 ppm ug NH proton sa 10.88 ppm (tan-awa ang Experimental section).
Niini nga pagtuon, gisusi ang reaksyon sa acyl chloride 4 uban sa 1,3-dinucleophiles. Ang pagtambal sa acyl chloride 4 gamit ang 2-aminopyridine sa 1,4-dioxane gamit ang TEA isip base sa temperatura sa kwarto naghatag og acrylamide derivative 8 (Figure 5), ang istruktura niini giila gamit ang spectral data. Ang IR spectra nagpakita og absorption bands sa cyano stretching sa 2222 cm−1, NH sa 3148 cm−1, ug carbonyl sa 1665 cm−1; Ang 1H NMR spectra nagpamatuod sa presensya sa olefin protons sa 9.14 ppm (tan-awa ang Experimental Section).
Ang Compound 4 mo-react sa thiourea aron mohatag og pyrimidinethione 9; ang compound 4 mo-react sa thiosemicarbazide aron mohatag og thiopyrazole derivative 10 (Figure 5). Ang mga istruktura sa mga compound 9 ug 10 gikumpirma pinaagi sa spectral ug elemental analysis (tan-awa ang Experimental section).
Ang Tetrazine-3-thiol 11 giandam pinaagi sa reaksyon sa compound 4 uban sa thiocarbazide isip 1,4-dinucleophile (Figure 5), ug ang istruktura niini gikumpirma pinaagi sa spectroscopy ug elemental analysis. Sa infrared spectrum, ang C=N bond makita sa 1619 cm−1. Sa samang higayon, ang 1H-NMR spectrum niini nagpabilin sa multiplate signals sa aromatic protons sa 7.78–8.66 ppm ug SH protons sa 3.31 ppm (tan-awa ang Experimental Section).
Ang Acryloyl chloride 4 mo-react sa 1,2-diaminobenzene, 2-aminothiophenol, anthranilic acid, 1,2-diaminoethane, ug ethanolamine isip 1,4-dinucleophiles aron maporma ang bag-ong heterocyclic systems (13–16).
Ang mga istruktura niining bag-ong gi-synthesize nga mga compound gikumpirma pinaagi sa spectral ug elemental analysis (tan-awa ang Experimental section). Ang 2-Hydroxyphenylacrylamide derivative 17 nakuha pinaagi sa reaksyon sa 2-aminophenol isip usa ka dinucleophile (Figure 6), ug ang istruktura niini gikumpirma pinaagi sa spectral ug elemental analysis. Ang infrared spectrum sa compound 17 nagpakita nga ang C=O ug C≡N signals makita sa 1681 ug 2226 cm−1, matag usa. Samtang, ang 1H-NMR spectrum niini nagpabilin sa singlet signal sa olefin proton sa 9.19 ppm, ug ang OH proton makita sa 9.82 ppm (tan-awa ang Experimental section).
Ang reaksyon sa acid chloride 4 uban sa usa ka nucleophile (pananglitan, ethylamine, 4-toluidine, ug 4-methoxyaniline) sa dioxane isip solvent ug TEA isip catalyst sa temperatura sa kwarto nakahatag og berde nga crystalline acrylamide derivatives 18, 19a, ug 19b. Ang elemental ug spectral data sa mga compound 18, 19a, ug 19b nagpamatuod sa mga istruktura niining mga derivatives (tan-awa ang Experimental Section) (Figure 7).
Human sa pag-screen sa antimicrobial nga kalihokan sa lain-laing mga sintetikong compound, lain-laing mga resulta ang nakuha sama sa gipakita sa Table 1 ug Figure 8 (tan-awa ang figure file). Ang tanan nga gisulayan nga mga compound nagpakita sa lain-laing mga degree sa inhibition batok sa Gram-positive nga bakterya nga MRSA, samtang ang Gram-negative nga bakterya nga Escherichia coli nagpakita sa hingpit nga resistensya sa tanan nga mga compound. Ang mga gisulayan nga compound mahimong bahinon sa tulo ka mga kategorya base sa diametro sa inhibition zone batok sa MRSA. Ang unang kategorya mao ang labing aktibo ug gilangkoban sa lima ka mga compound (6, 7, 10, 13b ug 14). Ang diametro sa inhibition zone niining mga compound hapit sa 4 cm; ang labing aktibo nga mga compound niini nga kategorya mao ang mga compound 6 ug 13b. Ang ikaduha nga kategorya kasarangan nga aktibo ug gilangkoban sa laing lima ka mga compound (11, 13a, 15, 18 ug 19a). Ang inhibition zone niining mga compound gikan sa 3.3 hangtod 3.65 cm, diin ang compound 11 nagpakita sa pinakadako nga inhibition zone nga 3.65 ± 0.1 cm. Sa laing bahin, ang katapusang grupo adunay tulo ka compound (8, 17 ug 19b) nga adunay labing ubos nga antimicrobial nga kalihokan (ubos sa 3 cm). Ang Figure 9 nagpakita sa distribusyon sa lain-laing mga inhibition zone.
Ang dugang nga imbestigasyon sa antimicrobial nga kalihokan sa mga gisulayan nga compound naglakip sa pagtino sa MIC ug MBC alang sa matag compound. Ang mga resulta gamay nga nagkalahi (sama sa gipakita sa Tables 2, 3 ug Figure 10 (tan-awa ang figure file)), diin ang mga compound 7, 11, 13a ug 15 daw gi-reclassify isip pinakamaayong mga compound. Sila adunay parehas nga labing ubos nga MIC ug MBC nga mga kantidad (39.06 μg/100 μL). Bisan kung ang mga compound 7 ug 8 adunay mas ubos nga MIC nga mga kantidad (9.7 μg/100 μL), ang ilang mga MBC nga kantidad mas taas (78.125 μg/100 μL). Busa, kini giisip nga mas huyang kaysa sa nahisgutan nga mga compound. Bisan pa, kini nga unom ka compound mao ang labing epektibo sa mga gisulayan, tungod kay ang ilang mga MBC nga kantidad ubos sa 100 μg/100 μL.
Ang mga compound (10, 14, 18 ug 19b) dili kaayo aktibo kon itandi sa ubang gisulayan nga mga compound tungod kay ang ilang mga kantidad sa MBC gikan sa 156 hangtod 312 μg/100 μL. Sa laing bahin, ang mga compound (8, 17 ug 19a) mao ang labing dili kaayo maayo tungod kay sila ang adunay labing taas nga mga kantidad sa MBC (625, 625 ug 1250 μg/100 μL, matag usa).
Sa katapusan, sumala sa lebel sa tolerance nga gipakita sa Table 3, ang mga nasulayan nga compound mahimong bahinon sa duha ka kategorya base sa ilang paagi sa aksyon: mga compound nga adunay bactericidal effect (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) ug mga compound nga adunay antibacterial effect (6, 13b, 14, 17, 19a). Lakip niini, ang mga compound 7, 11, 13a ug 15 ang gipalabi, nga nagpakita sa makamatay nga kalihokan sa ubos kaayo nga konsentrasyon (39.06 μg/100 μL).
Napulo sa trese ka compound nga gisulayan ang nagpakita og potensyal batok sa antibiotic-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Busa, girekomenda ang dugang nga screening nga adunay mas antibiotic-resistant pathogens (ilabi na ang mga local isolates nga naglangkob sa pathogenic Gram-positive ug Gram-negative bacteria) ug pathogenic yeasts, ingon man ang cytotoxic testing sa matag compound aron masusi ang kaluwasan niini.
Gihimo ang mga pagtuon sa molecular docking aron masusi ang potensyal sa mga na-synthesize nga compound isip mga inhibitor sa penicillin-binding protein 2a (PBP2a) sa methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Ang PBP2a usa ka importanteng enzyme nga nalambigit sa bacterial cell wall biosynthesis, ug ang pagpugong niini nga enzyme makabalda sa pagporma sa cell wall, nga sa katapusan mosangpot sa bacterial lysis ug cell death1. Ang mga resulta sa docking gilista sa Table 4 ug gihulagway nga mas detalyado sa supplementary data file, ug ang mga resulta nagpakita nga daghang mga compound ang nagpakita og kusog nga binding affinity para sa PBP2a, ilabina ang mga importanteng active site residues sama sa Lys 273, Lys 316, ug Arg 298. Ang mga interaksyon, lakip ang hydrogen bonding ug π-stacking, susama kaayo sa mga interaksyon sa co-crystallized quinazolinone ligand (CCL), nga nagpakita sa potensyal niini nga mga compound isip kusgan nga mga inhibitor.
Ang datos sa molecular docking, uban sa ubang mga computational parameter, kusganong nagsugyot nga ang pagpugong sa PBP2a mao ang pangunang mekanismo nga responsable sa naobserbahan nga antibacterial nga kalihokan niining mga compound. Ang mga docking score ug root mean square deviation (RMSD) nga mga kantidad dugang nga nagpadayag sa binding affinity ug kalig-on, nga nagsuporta niini nga hypothesis. Sama sa gipakita sa Table 4, samtang ang daghang mga compound nagpakita og maayong binding affinity, ang ubang mga compound (pananglitan, 7, 9, 10, ug 14) adunay mas taas nga docking score kaysa sa co-crystallized ligand, nga nagpakita nga sila mahimong adunay mas kusog nga interaksyon sa mga active site residue sa PBP2a. Bisan pa, ang labing bioactive nga mga compound 6 ug 13b nagpakita og gamay nga mas ubos nga docking score (-5.98 ug -5.63, matag usa) kung itandi sa ubang mga ligand. Kini nagsugyot nga bisan kung ang mga docking score magamit aron matagna ang binding affinity, ang ubang mga hinungdan (pananglitan, kalig-on sa ligand ug mga interaksyon sa molekula sa biological nga palibot) adunay usab hinungdanon nga papel sa pagtino sa antibacterial nga kalihokan. Ilabi na, ang mga kantidad sa RMSD sa tanang gi-synthesize nga mga compound ubos sa 2 Å, nga nagpamatuod nga ang ilang mga posisyon sa pag-dock nahiuyon sa istruktura sa pagbugkos sa co-crystallized ligand, nga dugang nagsuporta sa ilang potensyal isip kusgan nga mga inhibitor sa PBP2a.
Bisan tuod ang mga docking score ug RMS values ​​naghatag ug bililhong mga panagna, ang korelasyon tali niining mga resulta sa docking ug antimicrobial activity dili kanunay klaro sa unang tan-aw. Bisan tuod ang pagpugong sa PBP2a kusganong gisuportahan isip usa ka importanteng butang nga nakaimpluwensya sa antimicrobial activity, daghang mga kalainan ang nagsugyot nga ang ubang biological properties adunay importanteng papel usab. Ang mga compound 6 ug 13b nagpakita sa pinakataas nga antimicrobial activity, nga adunay inhibition zone diameter nga 4 cm ug ang pinakaubos nga MIC (9.7 μg/100 μL) ug MBC (78.125 μg/100 μL) nga mga kantidad, bisan pa sa ilang mas ubos nga docking scores kon itandi sa mga compound 7, 9, 10 ug 14. Kini nagsugyot nga bisan tuod ang pagpugong sa PBP2a nakatampo sa antimicrobial activity, ang mga butang sama sa solubility, bioavailability ug interaction dynamics sa bacterial environment nakaimpluwensya usab sa kinatibuk-ang kalihokan. Ang Figure 11 nagpakita sa ilang mga docking poses, nga nagpakita nga ang duha ka compound, bisan pa sa medyo ubos nga binding scores, makahimo gihapon sa pagpakig-uban sa mga importanteng residue sa PBP2a, nga posibleng makapalig-on sa inhibition complex. Kini nagpasiugda nga samtang ang molecular docking naghatag ug importanteng mga panabut sa pagpugong sa PBP2a, ang ubang mga biyolohikal nga hinungdan kinahanglan nga tagdon aron hingpit nga masabtan ang tinuod nga kalibutan nga mga antimicrobial nga epekto niini nga mga compound.
Gamit ang istruktura sa kristal sa PBP2a (PDB ID: 4CJN), gihimo ang 2D ug 3D nga mga mapa sa interaksyon sa labing aktibo nga mga compound 6 ug 13b nga gidunggab sa penicillin-binding protein 2a (PBP2a) sa methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Kini nga mga mapa nagtandi sa mga sumbanan sa interaksyon niini nga mga compound sa gidunggab pag-usab nga co-crystallized quinazolinone ligand (CCL), nga nagpasiugda sa mga hinungdanon nga interaksyon sama sa hydrogen bonding, π-stacking, ug ionic nga mga interaksyon.
Usa ka susamang sumbanan ang naobserbahan alang sa compound 7, nga nagpakita og medyo taas nga docking score (-6.32) ug susamang inhibition zone diameter (3.9 cm) sa compound 10. Bisan pa, ang MIC (39.08 μg/100 μL) ug MBC (39.06 μg/100 μL) niini mas taas, nga nagpakita nga kini nanginahanglan og mas taas nga konsentrasyon aron ipakita ang antibacterial effect. Kini nagsugyot nga bisan kung ang compound 7 nagpakita og kusog nga binding affinity sa mga docking studies, ang mga hinungdan sama sa bioavailability, cellular uptake, o uban pang physicochemical properties mahimong limitahan ang biological efficacy niini. Bisan kung ang compound 7 nagpakita og bactericidal properties, kini dili kaayo epektibo sa pagpugong sa pagtubo sa bacterial kon itandi sa compound 6 ug 13b.
Ang Compound 10 nagpakita og mas dakong kalainan nga adunay pinakataas nga docking score (-6.40), nga nagpakita sa kusog nga binding affinity sa PBP2a. Bisan pa, ang zone of inhibition diameter niini (3.9 cm) ikatandi sa compound 7, ug ang MBC niini (312 μg/100 μL) mas taas kay sa compound 6, 7, ug 13b, nga nagpakita sa mas huyang nga bactericidal activity. Kini nagsugyot nga bisan pa sa maayong docking predictions, ang compound 10 dili kaayo epektibo sa pagpatay sa MRSA tungod sa ubang limiting factors sama sa solubility, stability, o dili maayo nga permeability sa bacterial membrane. Kini nga mga resulta nagsuporta sa pagsabot nga samtang ang PBP2a inhibition adunay hinungdanon nga papel sa antibacterial activity, wala kini hingpit nga nagpatin-aw sa mga kalainan sa biological activity nga naobserbahan taliwala sa mga gisulayan nga compound. Kini nga mga kalainan nagsugyot nga ang dugang nga experimental analyses ug in-depth biological evaluations gikinahanglan aron hingpit nga masabtan ang mga antibacterial mechanism nga nalambigit.
Ang mga resulta sa molecular docking sa Table 4 ug sa Supplementary Data File nagpasiugda sa komplikado nga relasyon tali sa docking scores ug antimicrobial activity. Bisan tuod ang mga compound 6 ug 13b adunay mas ubos nga docking scores kaysa sa mga compound 7, 9, 10, ug 14, sila ang nagpakita sa pinakataas nga antimicrobial activity. Ang ilang mga interaction maps (gipakita sa Figure 11) nagpakita nga bisan pa sa ilang mas ubos nga binding scores, sila gihapon nagporma og mga significant hydrogen bonds ug π-stacking interactions sa mga importanteng residues sa PBP2a nga makapalig-on sa enzyme-inhibitor complex sa usa ka biologically beneficial nga paagi. Bisan pa sa medyo ubos nga docking scores nga 6 ug 13b, ang ilang gipausbaw nga antimicrobial activity nagsugyot nga ang ubang mga kabtangan sama sa solubility, stability, ug cellular uptake kinahanglan nga ikonsiderar kauban sa docking data sa pag-assess sa inhibitor potential. Kini nagpasiugda sa kamahinungdanon sa paghiusa sa mga docking studies uban sa experimental antimicrobial analysis aron tukma nga masusi ang therapeutic potential sa mga bag-ong compound.
Kini nga mga resulta nagpasiugda nga samtang ang molecular docking usa ka gamhanang himan alang sa pagtagna sa binding affinity ug pag-ila sa mga potensyal nga mekanismo sa pagpugong, dili kini angay saligan lamang aron mahibal-an ang antimicrobial efficacy. Ang molekular nga datos nagsugyot nga ang PBP2a inhibition usa ka hinungdanon nga hinungdan nga nakaimpluwensya sa antimicrobial nga kalihokan, apan ang mga pagbag-o sa biological nga kalihokan nagsugyot nga ang ubang physicochemical ug pharmacokinetic nga mga kabtangan kinahanglan nga ma-optimize aron mapalambo ang therapeutic efficacy. Ang umaabot nga mga pagtuon kinahanglan nga mag-focus sa pag-optimize sa kemikal nga istruktura sa mga compound 7 ug 10 aron mapaayo ang bioavailability ug cellular uptake, pagsiguro nga ang kusog nga docking interactions gihubad ngadto sa aktuwal nga antimicrobial nga kalihokan. Ang dugang nga mga pagtuon, lakip ang dugang nga bioassays ug structure-activity relationship (SAR) analysis, hinungdanon aron mapalambo ang atong pagsabot kung giunsa kini nga mga compound molihok isip mga PBP2a inhibitor ug aron mapalambo ang mas epektibo nga mga antimicrobial agents.
Ang mga compound nga gi-synthesize gikan sa 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 nagpakita og lain-laing ang-ang sa antimicrobial activity, diin daghang mga compound ang nagpakita og dakong pagpugong sa methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Ang structure-activity relationship (SAR) analysis nagbutyag sa mga importanteng structural features nga nagpahipi sa antimicrobial efficacy niining mga compound.
Ang presensya sa acrylonitrile ug anthracene groups napamatud-an nga kritikal sa pagpalambo sa antimicrobial activity. Ang highly reactive nitrile group sa acrylonitrile gikinahanglan aron mapadali ang interaksyon sa mga bacterial protein, sa ingon nakatampo sa antimicrobial properties sa compound. Ang mga compound nga adunay acrylonitrile ug anthracene kanunay nga nagpakita og mas kusog nga antimicrobial effects. Ang aromaticity sa anthracene group dugang nga nagpalig-on niini nga mga compound, nga posibleng makapausbaw sa ilang biological activity.
Ang pagpaila sa mga heterocyclic ring nakapauswag pag-ayo sa antibacterial efficacy sa pipila ka derivatives. Sa partikular, ang benzothiazole derivative 13b ug acrylhydrazide derivative 6 nagpakita sa pinakataas nga antibacterial activity nga adunay inhibition zone nga gibana-bana nga 4 cm. Kini nga mga heterocyclic derivatives nagpakita og mas dakong biological effects, nga nagpakita nga ang heterocyclic structure adunay importanteng papel sa antibacterial effects. Ingon man usab, ang pyrimidinethione sa compound 9, thiopyrazole sa compound 10, ug tetrazine ring sa compound 11 nakatampo sa antibacterial properties sa mga compound, nga dugang nagpasiugda sa kamahinungdanon sa heterocyclic modification.
Lakip sa mga gi-synthesize nga compound, ang 6 ug 13b mipatigbabaw tungod sa ilang maayo kaayong antibacterial nga mga kalihokan. Ang minimum inhibitory concentration (MIC) sa compound 6 kay 9.7 μg/100 μL, ug ang minimum bactericidal concentration (MBC) kay 78.125 μg/100 μL, nga nagpakita sa maayo kaayong abilidad niini sa paglimpyo sa methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Sa susama, ang compound 13b adunay inhibition zone nga 4 cm ug ubos nga MIC ug MBC values, nga nagpamatuod sa kusgan nga antibacterial nga kalihokan niini. Kini nga mga resulta nagpakita sa mga importanteng papel sa acrylohydrazide ug benzothiazole functional groups sa pagtino sa bioefficacy niini nga mga compound.
Sa kasukwahi, ang mga compound 7, 10, ug 14 nagpakita og kasarangan nga antibacterial nga kalihokan nga adunay mga inhibition zone nga gikan sa 3.65 hangtod 3.9 cm. Kini nga mga compound nanginahanglan og mas taas nga konsentrasyon aron hingpit nga mapatay ang bakterya, sama sa gipakita sa ilang medyo taas nga MIC ug MBC nga mga kantidad. Bisan kung kini nga mga compound dili kaayo aktibo kaysa sa mga compound 6 ug 13b, nagpakita gihapon sila og hinungdanon nga potensyal sa antibacterial, nga nagsugyot nga ang paglakip sa acrylonitrile ug anthracene moieties ngadto sa heterocyclic ring nakatampo sa ilang antibacterial nga epekto.
Ang mga compound adunay lain-laing mga paagi sa paglihok, ang uban nagpakita og mga kabtangan nga bactericidal ug ang uban nagpakita og mga epekto nga bacteriostatic. Ang mga compound 7, 11, 13a, ug 15 kay bactericidal ug nanginahanglan og mas ubos nga konsentrasyon aron hingpit nga mapatay ang bakterya. Sa kasukwahi, ang mga compound 6, 13b, ug 14 kay bacteriostatic ug makapugong sa pagtubo sa bakterya sa mas ubos nga konsentrasyon, apan nanginahanglan og mas taas nga konsentrasyon aron hingpit nga mapatay ang bakterya.
Sa kinatibuk-an, ang pag-analisa sa relasyon sa istruktura-kalihokan nagpasiugda sa kamahinungdanon sa pagpaila sa acrylonitrile ug anthracene moieties ug heterocyclic structures aron makab-ot ang hinungdanon nga antibacterial activity. Kini nga mga resulta nagsugyot nga ang pag-optimize niining mga structural components ug pagsuhid sa dugang nga mga pagbag-o aron mapaayo ang solubility ug membrane permeability mahimong mosangpot sa pag-uswag sa mas epektibo nga mga tambal nga anti-MRSA.
Ang tanang reagent ug solvents giputli ug gipauga gamit ang standard nga mga pamaagi (El Gomhouria, Egypt). Ang mga melting point gitino gamit ang GallenKamp electronic melting point apparatus ug gitaho nga walay koreksyon. Ang infrared (IR) spectra (cm⁻1) girekord sa Department of Chemistry, Faculty of Science, Ain Shams University gamit ang potassium bromide (KBr) pellets sa usa ka Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR spectrometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA).
Ang 1H NMR spectra nakuha sa 300 MHz gamit ang GEMINI NMR spectrometer (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) ug BRUKER 300 MHz NMR spectrometer (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Ang Tetramethylsilane (TMS) gigamit isip internal standard nga adunay deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d₆). Ang mga pagsukod sa NMR gihimo sa Faculty of Science, Cairo University, Giza, Egypt. Ang elemental analysis (CHN) gihimo gamit ang Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzer ug ang mga resulta nga nakuha nahiuyon sa gikalkulo nga mga kantidad.
Usa ka sagol nga acid 3 (5 mmol) ug thionyl chloride (5 ml) ang gipainit sa usa ka water bath sa 65 °C sulod sa 4 ka oras. Ang sobra nga thionyl chloride gikuha pinaagi sa distillation ubos sa reduced pressure. Ang resulta nga pula nga solid gikolekta ug gigamit nga wala nay dugang nga purification. Melting point: 200-202 °C, yield: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatization). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH anthracene), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Analista. Gikalkulo para sa C18H10ClNO (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Nakit-an: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
Sa 0°C, ang 4 (2 mmol, 0.7 g) gitunaw sa anhydrous dioxane (20 ml) ug ang hydrazine hydrate (2 mmol, 0.16 ml, 80%) gidugang nga patulo-tulo ug gikutaw sulod sa 1 ka oras. Ang namuong solid gikolekta pinaagi sa pagsala ug gi-recrystallize gikan sa ethanol aron mohatag og compound nga 6.
Berde nga mga kristal, punto sa pagkatunaw 190-192℃, ani 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, mabaylo), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatic), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Gikalkulo nga bili para sa C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Nakit-an: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
Tunawa ang 4 (2 mmol, 0.7 g) sa 20 ml nga anhydrous dioxane solution (nga adunay pipila ka tulo sa triethylamine), idugang ang phenylhydrazine/2-aminopyridine (2 mmol) ug isagol sa temperatura sa kwarto sulod sa 1 ug 2 ka oras, matag usa. Ibubo ang sagol nga reaksyon ngadto sa yelo o tubig ug asidoha gamit ang dilute hydrochloric acid. Salaa ang nabulag nga solid ug i-recrystallize gikan sa ethanol aron makuha ang 7 ug i-recrystallize gikan sa benzene aron makuha ang 8.
Berde nga mga kristal, punto sa pagkatunaw 160-162℃, ani 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, mabaylo), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heteroaromatic); Gikalkulo nga bili para sa C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Nakit-an: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
Ang 4 (2 mmol, 0.7 g) gitunaw sa 20 ml nga anhydrous dioxane solution (nga adunay pipila ka tulo sa triethylamine), gidugang ang 2-aminopyridine (2 mmol, 0.25 g) ug ang sagol gikutaw sa temperatura sa kwarto sulod sa 2 ka oras. Ang sagol nga reaksyon gibubo sa tubig nga yelo ug gi-acidify gamit ang dilute hydrochloric acid. Ang naporma nga precipitate gisala ug gi-recrystallize gikan sa benzene, nga naghatag og berde nga mga kristal nga 8 nga adunay melting point nga 146-148 °C ug usa ka yield nga 82.5%; infrared spectrum (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, mabaylo), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatization); Gikalkulo para sa C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. Nakit-an: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
Ang Compound 4 (2 mmol, 0.7 g) gitunaw sa 20 ml nga uga nga dioxane (nga adunay pipila ka tulo sa triethylamine ug 2 mmol sa thiourea/semicarbazide) ug gipainit ubos sa reflux sulod sa 2 ka oras. Ang solvent gi-evaporate sa vacuum. Ang residue gi-recrystallize gikan sa dioxane aron mahimong sagol.