Salamat sa pagbisita sa Nature.com. Ang bersyon sa browser nga imong gigamit adunay limitado nga suporta sa CSS. Para sa labing maayong resulta, among girekomendar ang paggamit og mas bag-ong bersyon sa imong browser (o pag-off sa compatibility mode sa Internet Explorer). Samtang, aron masiguro ang padayon nga suporta, among gipakita ang site nga walay styling o JavaScript.
Ang sayo nga pagdayagnos sa essential tremor (ET) mahimong mahagiton, labi na kung mailhan gikan sa himsog nga mga kontrol (HC) ug Parkinson's disease (PD). Bag-ohay lang, ang pag-analisar sa mga sample sa hugaw para sa gut microbiota ug mga metabolite niini naghatag ug bag-ong mga pamaagi alang sa pagdiskubre sa bag-ong mga biomarker sa mga sakit nga neurodegenerative. Ang short-chain fatty acids (SCFA), isip pangunang metabolite sa intestinal flora, mikunhod sa hugaw sa PD. Bisan pa, ang fecal SCFA wala pa gyud gitun-an sa ET. Gitinguha namo nga imbestigahan ang lebel sa fecal sa SCFAs sa ET, susihon ang ilang relasyon sa mga klinikal nga sintomas ug gut microbiota, ug mahibal-an ang ilang potensyal nga abilidad sa pagdayagnos. Ang fecal SCFA ug gut microbiota gisukod sa 37 ka ET, 37 ka bag-ong PD, ug 35 ka HC. Ang pagkalibang, autonomic dysfunction, ug kagrabe sa tremor gisusi gamit ang mga timbangan. Ang lebel sa fecal sa propionate, butyrate, ug isobutyrate mas ubos sa ET kaysa sa HC. Ang kombinasyon sa propionic, butyric ug isobutyric acids nagpalahi sa ET gikan sa HC nga adunay AUC nga 0.751 (95% CI: 0.634–0.867). Ang lebel sa fecal isovaleric acid ug isobutyric acid mas ubos sa ET kaysa sa PD. Ang isovaleric acid ug isobutyric acid nagpalahi tali sa ET ug PD nga adunay AUC nga 0.743 (95% CI: 0.629–0.857). Ang fecal propionate inversely nga nalambigit sa constipation ug autonomic dysfunction. Ang Isobutyric acid ug isovaleric acid inversely nga nalambigit sa kagrabe sa tremor. Ang pagkunhod sa fecal SCFAs nalambigit sa pagkunhod sa kadaghan sa Faecalibacterium ug Streptobacterium sa ET. Busa, ang sulod sa SCFA sa hugaw mikunhod sa ET ug nalambigit sa kagrabe sa klinikal nga hulagway ug mga pagbag-o sa intestinal microbiota. Ang fecal propionate, butyrate, isobutyrate, ug isovalerate mahimong posibleng mga diagnostic ug differential diagnostic biomarker para sa ET.
Ang essential tremor (ET) usa ka progresibo, laygay nga neurodegenerative disorder nga gihulagway sa pagkurog sa ibabaw nga mga bahin sa lawas, nga mahimo usab nga makaapekto sa ubang mga bahin sa lawas sama sa ulo, vocal cords, ug ubos nga mga bahin sa lawas 1. Ang mga klinikal nga bahin sa ET naglakip dili lamang sa mga sintomas sa motor apan lakip usab ang pipila ka mga dili-motor nga mga timailhan, lakip ang sakit sa gastrointestinal 2. Daghang mga pagtuon ang gihimo aron masusi ang mga pathological ug physiological nga kinaiya sa essential tremor, apan ang klaro nga mga mekanismo sa pathophysiological wala pa mailhi 3,4; Ang bag-o nga mga pagtuon nagsugyot nga ang dysfunction sa microbiota-gut-brain axis mahimong makatampo sa mga sakit nga neurodegenerative, ug adunay nagkadako nga ebidensya alang sa usa ka potensyal nga bidirectional nga sumpay tali sa gut microbiota ug mga sakit nga neurodegenerative 5,6. Talalupangdon, sa usa ka case report, ang fecal microbiota transplantation nagpauswag sa parehong essential tremor ug irritable bowel syndrome sa usa ka pasyente, nga mahimong magpakita sa usa ka suod nga relasyon tali sa gut microbiota ug essential tremor. Dugang pa, nakit-an usab namo ang mga piho nga pagbag-o sa gut microbiota sa mga pasyente nga adunay ET, nga kusganong nagsuporta sa hinungdanon nga papel sa gut dysbiosis sa ET8.
Kabahin sa gut dysbiosis sa mga neurodegenerative nga sakit, ang PD mao ang pinakakaylap nga gitun-an5. Ang dili balanse nga microbiota mahimong makadugang sa intestinal permeability ug maka-activate sa intestinal glia, nga mosangpot sa alpha-synucleinopathies9,10,11. Ang PD ug ET adunay pipila ka komon nga mga bahin, sama sa parehas nga frequency sa tremor sa mga pasyente sa ET ug PD, nagsapaw-sapaw nga resting tremor (tipikal nga tremor sa PD), ug postural tremor (kasagaran makita sa mga pasyente sa ET), nga nagpalisud sa pag-ila tali kanila. sayong mga yugto 12. Busa, kinahanglan natong ablihan dayon ang usa ka mapuslanon nga bintana aron mailhan ang ET ug PD. Niini nga konteksto, ang pagtuon sa piho nga intestinal dysbiosis ug ang mga kaubang pagbag-o sa metabolite sa ET ug pag-ila sa ilang mga kalainan gikan sa PD mahimong potensyal nga mga biomarker alang sa diagnosis ug differential diagnosis sa ET.
Ang mga short-chain fatty acid (SCFA) mao ang mga nag-unang metabolite nga gihimo sa intestinal bacterial fermentation sa dietary fiber ug gituohan nga adunay hinungdanon nga papel sa interaksyon sa gut-brain13,14. Ang mga SCFA gikuha sa mga selula sa colon ug gidala sa atay pinaagi sa portal venous system, ug ang pipila ka mga SCFA mosulod sa systemic circulation. Ang mga SCFA adunay lokal nga epekto sa pagmintinar sa integridad sa intestinal barrier ug pagpalambo sa innate immunity sa intestinal mucosa15. Kini usab adunay dugay nga epekto sa blood-brain barrier (BBB) ​​​​pinaagi sa pag-stimulate sa tight junction proteins ug pag-activate sa mga neuron pinaagi sa pag-stimulate sa G protein-coupled receptors (GPCRs) aron motabok sa BBB16. Ang Acetate, propionate, ug butyrate mao ang labing daghang SCFA sa colon. Ang mga nangaging pagtuon nagpakita sa pagkunhod sa lebel sa acetic, propionic ug butyric acid sa fecal sa mga pasyente nga adunay Parkinson's disease17. Bisan pa, ang lebel sa SCFA sa fecal wala pa gyud gitun-an sa mga pasyente nga adunay ET.
Busa, ang among pagtuon nagtumong sa pag-ila sa mga piho nga pagbag-o sa fecal SCFA sa mga pasyente nga adunay ET ug ang ilang mga kalainan gikan sa mga pasyente nga adunay PD, pagtimbang-timbang sa relasyon sa fecal SCFA sa mga klinikal nga sintomas sa ET ug intestinal microbiota, ingon man pagtino sa potensyal nga diagnostic ug differential diagnostic capabilities sa mga fecal sample. KZhK. Aron matubag ang mga confounding factor nga nalangkit sa mga tambal nga anti-PD, gipili namo ang mga pasyente nga adunay bag-ong nagsugod nga Parkinson's disease isip mga kontrol sa sakit.
Ang demograpiko ug klinikal nga mga kinaiya sa 37 ka ET, 37 ka PD, ug 35 ka HC gisumada sa Talaan 1. Ang mga ET, PD, ug HC gipares pinaagi sa edad, sekso, ug BMI. Ang tulo ka grupo adunay parehas usab nga proporsyon sa pagpanigarilyo, pag-inom og alkohol ug pag-inom og kape ug tsa. Ang Wexner score (P = 0.004) ug HAMD-17 score (P = 0.001) sa PD group mas taas kaysa sa HC group, ug ang HAMA score (P = 0.011) ug HAMD-17 score (P = 0.011) sa ET group mas taas kaysa sa HC group. Ang dagan sa sakit sa ET group mas taas kay sa PD group (P<0.001).
Adunay mga dakong kalainan sa lebel sa fecal propionic acid (P = 0.023), acetic acid (P = 0.039), butyric acid (P = 0.020), isovaleric acid (P = 0.045), ug isobutyric acid (P = 0.015). . Sa dugang nga post hoc analysis, ang lebel sa propionic acid (P = 0.023), butyric acid (P = 0.007), ug isobutyric acid (P = 0.040) sa ET group mas ubos kay sa HC group. Ang mga pasyente nga adunay ET adunay mas ubos nga lebel sa isovalerate (P = 0.014) ug isobutyrate (P = 0.005) kay sa mga pasyente nga adunay PD. Dugang pa, ang lebel sa fecal propionic acid (P = 0.013), acetic acid (P = 0.016), ug butyric acid (P = 0.041) mas ubos sa mga pasyente nga adunay PD kaysa sa mga pasyente nga adunay CC (Fig. 1 ug Supplementary Table 1).
Ang ag nagrepresentar sa usa ka grupo nga pagtandi sa propionic acid, acetic acid, butyric acid, isovaleric acid, valeric acid, caproic acid ug isobutyric acid, matag usa. Adunay mga significant nga kalainan sa lebel sa fecal propionic acid, acetic acid, butyric acid, isovaleric acid ug isobutyric acid tali sa tulo ka grupo. ET essential tremor, Parkinson's disease, himsog nga HC control, SCFA. Ang mga significant nga kalainan gipakita sa *P < 0.05 ug **P < 0.01.
Tungod sa kalainan sa dagan sa sakit tali sa grupo sa ET ug sa grupo sa PD, among gitun-an ang 33 ka mga pasyente nga adunay sayo nga PD ug 16 ka mga pasyente nga adunay ET (dagan sa sakit <3 ka tuig) alang sa dugang nga pagtandi (Supplementary Table 2). Ang mga resulta nagpakita nga ang sulud sa fecal propionic acid sa ET mas ubos kaysa sa HA (P=0.015). Ang kalainan tali sa ET ug HC para sa butyric acid ug isobutyric acid dili significant, apan adunay usa ka trend nga naobserbahan gihapon (P = 0.082). Ang lebel sa fecal isobutyrate mas ubos sa mga pasyente nga adunay ET kon itandi sa mga pasyente nga adunay PD (P = 0.030). Ang kalainan tali sa ET ug PD sa isovaleric acid dili significant, apan adunay usa gihapon ka trend (P = 0.084). Ang propionic acid (P = 0.023), acetic acid (P = 0.020), ug butyric acid (P = 0.044) mas ubos sa mga pasyente sa PD kaysa sa mga pasyente sa HC. Kini nga mga resulta (Dugang nga Hulagway 1) sa kinatibuk-an nahiuyon sa mga nag-unang resulta. Ang kalainan sa mga resulta tali sa kinatibuk-ang sample ug sa unang subgroup sa pasyente mahimong tungod sa mas gamay nga gidak-on sa sample sa subgroup, nga miresulta sa mas ubos nga gahum sa istatistika sa datos.
Sunod namong gisusi kung ang lebel sa fecal SCFA makaila ba sa mga pasyente nga adunay ET gikan sa mga pasyente nga adunay CU o PD. Sumala sa ROC analysis, ang kalainan sa AUC sa lebel sa propionate kay 0.668 (95% CI: 0.538-0.797), nga naghimo niini nga posible nga mailhan ang mga pasyente nga adunay ET gikan sa HC. Ang mga pasyente nga adunay ET ug GC mailhan pinaagi sa lebel sa butyrate nga adunay AUC nga 0.685 (95% CI: 0.556–0.814). Ang mga kalainan sa lebel sa isobutyric acid mahimong makaila sa mga pasyente nga adunay ET gikan sa HC nga adunay AUC nga 0.655 (95% CI: 0.525–0.786). Sa paghiusa sa lebel sa propionate, butyrate ug isobutyrate, mas taas nga AUC nga 0.751 (95% CI: 0.634–0.867) ang nakuha nga adunay sensitivity nga 74.3% ug specificity nga 72.9% (Fig. 2a). Aron mailhan ang kalainan tali sa mga pasyente nga adunay ET ug PD, ang AUC para sa lebel sa isovaleric acid kay 0.700 (95% CI: 0.579–0.822) ug para sa lebel sa isobutyric acid kay 0.718 (95% CI: 0.599–0.836). Ang kombinasyon sa lebel sa isovaleric acid ug isobutyric acid adunay mas taas nga AUC nga 0.743 (95% CI: 0.629–0.857), sensitivity nga 74.3% ug specificity nga 62.9% (Fig. 2b). Dugang pa, among gisusi kung ang lebel sa SCFA sa hugaw sa mga pasyente nga adunay Parkinson's disease lahi ba sa mga kontrol. Sumala sa ROC analysis, ang AUC para sa pag-ila sa mga pasyente nga adunay PD base sa mga kalainan sa lebel sa propionic acid kay 0.687 (95% CI: 0.559-0.814), nga adunay sensitivity nga 68.6% ug specificity nga 68.7%. Ang mga kalainan sa lebel sa acetate mahimong magpalahi sa mga pasyente sa PD gikan sa mga HC nga adunay AUC nga 0.674 (95% CI: 0.542–0.805). Ang mga pasyente nga adunay PD mailhan gikan sa CU pinaagi lamang sa lebel sa butyrate nga adunay AUC nga 0.651 (95% CI: 0.515–0.787). Sa paghiusa sa lebel sa propionate, acetate ug butyrate, usa ka AUC nga 0.682 (95% CI: 0.553–0.811) ang nakuha (Fig. 2c).
diskriminasyon sa Russian Orthodox Church batok sa ET ug HC; b diskriminasyon sa ROC batok sa ET ug PD; c diskriminasyon sa ROC batok sa PD ug HC; ET essential tremor, sakit nga Parkinson, himsog nga kontrol sa HC, SCFA.
Sa mga pasyente nga adunay ET, ang lebel sa fecal isobutyric acid negatibo nga nakig-uban sa FTM score (r = -0.349, P = 0.034), ug ang lebel sa fecal isovaleric acid negatibo nga nakig-uban sa FTM score (r = -0.421, P = 0.001) ug TETRAS score. (r = -0.382, P = 0.020). Sa mga pasyente nga adunay ET ug PD, ang lebel sa fecal propionate negatibo nga nakig-uban sa SCOPA-AUT scores (r = −0.236, P = 0.043) (Fig. 3 ug Supplementary Table 3). Walay significant correlation tali sa dagan sa sakit ug SCFA sa ET group (P ≥ 0.161) o sa PD group (P ≥ 0.246) (Supplementary Table 4). Sa mga pasyente nga adunay PD, ang lebel sa fecal caproic acid positibo nga nakig-uban sa mga marka sa MDS-UPDRS (r = 0.335, P = 0.042). Sa tanang partisipante, ang lebel sa fecal propionate (r = −0.230, P = 0.016) ug acetate (r = −0.210, P = 0.029) negatibo nga nakig-uban sa mga marka sa Wexner (Fig. 3 ug Supplementary Table 3).
Ang lebel sa fecal isobutyric acid negatibo nga nakig-uban sa mga marka sa FTM, ang isovaleric acid negatibo nga nakig-uban sa mga marka sa FTM ug TETRAS, ang propionic acid negatibo nga nakig-uban sa mga marka sa SCOPA-AUT, ang caproic acid positibo nga nakig-uban sa mga marka sa MDS-UPDRS, ug ang propionic acid negatibo nga nakig-uban sa mga marka sa FTM ug TETRAS. Ang TETRAS ug acetic acid negatibo nga nakig-uban sa marka sa Wexner. Ang bersyon sa Unified Parkinson's Disease Rating Scale, Mini-Mental State Examination MMSE, Hamilton Depression Rating Scale HAMD-17 nga gipasiugdahan sa MDS-UPDRS Association, 17 ka mga aytem, ​​Hamilton Anxiety Rating Scale HAMA, HY Hoehn ug Yahr stages, SCFA, SCOPA – AUT Parkinson's Disease Autonomic Symptom Outcome Scale, FTM Fana-Tolosa-Marin Clinical Tremor Rating Scale, TETRAS Research Group (TRG) Essential Tremor Rating Scale. Ang mga mahinungdanong kalainan gipakita sa *P < 0.05 ug **P < 0.01.
Dugang namong gisusi ang kinaiya sa gut microbiota gamit ang LEfSE analysis ug gipili ang lebel sa datos sa relatibong kadagaya sa genus alang sa dugang nga pag-analisar. Gihimo ang mga pagtandi tali sa ET ug HC ug tali sa ET ug PD. Gihimo dayon ang Spearman correlation analysis sa relatibong kadagaya sa gut microbiota ug lebel sa fecal SCFA sa duha ka grupo sa pagtandi.
Ang Faecalibacterium (may kalambigitan sa butyric acid, r = 0.408, P < 0.001), Lactobacillus (may kalambigitan sa butyric acid, r = 0.283, P = 0.016), Streptobacterium (may kalambigitan sa propionic acid, r = 0.327) anaa sa pag-analisar sa ET ug CA. , P = 0.005; may kalambigitan sa butyric acid, r = 0.374, P = 0.001; nakig-uban sa isobutyric acid, r = 0.329, P = 0.005), Howardella (nakig-uban sa propionic acid, r = 0.242, P = 0.041), Raoultella (nakig-uban sa propionate, r = 0.249, P = 0.035), ug Candidatus Arthromitus (nakig-uban sa isobutyric acid, r = 0.302, P = 0.010) mikunhod sa ET ug positibo nga nakig-uban sa lebel sa fecal SCFA. Bisan pa, ang kadaghanon sa Stenotropomonas misaka sa ET ug negatibo nga nakig-uban sa lebel sa fecal isobutyrate (r = -0.250, P = 0.034). Human sa pag-adjust sa FDR, ang korelasyon lamang tali sa Faecalibacterium, Catenibacter, ug SCFA ang nagpabilin nga significant (P ≤ 0.045) (Fig. 4 ug Supplementary Table 5).
Pag-analisa sa korelasyon sa ET ug HC. Human sa pag-adjust sa FDR, ang kadagaya sa Faecalibacterium (positibo nga nalangkit sa butyrate) ug Streptobacterium (positibo nga nalangkit sa propionate, butyrate, ug isobutyrate) nakit-an nga mikunhod sa ET ug positibo nga nalangkit sa lebel sa fecal SCFA. b Pag-analisa sa korelasyon sa ET ug PD. Human sa pag-adjust sa FDR, walay nakit-an nga significant nga mga asosasyon. ET essential tremor, Parkinson's disease, himsog nga HC control, SCFA. Ang significant nga mga kalainan gipakita sa *P < 0.05 ug **P < 0.01.
Sa pag-analisar sa ET batok sa PD, ang Clostridium trichophyton nakit-an nga misaka sa ET ug nakig-uban sa fecal isovaleric acid (r = -0.238, P = 0.041) ug isobutyric acid (r = -0.257, P = 0.027). ). Human sa pag-adjust sa FDR, bisan hain niini nagpabilin nga significant (P≥0.295) (Figure 4 ug Supplementary Table 5).
Kini nga pagtuon usa ka komprehensibo nga pagtuon nga nagsusi sa lebel sa fecal SCFA ug nag-korelasyon niini sa mga pagbag-o sa gut microbiota ug kagrabe sa sintomas sa mga pasyente nga adunay ET kon itandi sa mga pasyente nga adunay CU ug PD. Among nakita nga ang lebel sa fecal SCFA mikunhod sa mga pasyente nga adunay ET ug nalangkit sa klinikal nga kagrabe ug piho nga mga pagbag-o sa gut microbiota. Ang kinatibuk-ang lebel sa fecal sa short-chain fatty acids (SCFAs) nagpalahi sa ET gikan sa GC ug PD.
Kon itandi sa mga pasyente sa GC, ang mga pasyente sa ET adunay mas ubos nga lebel sa propionic, butyric, ug isobutyric acids sa hugaw. Ang kombinasyon sa propionic, butyric ug isobutyric acids nagpalahi sa ET ug HC nga adunay AUC nga 0.751 (95% CI: 0.634–0.867), sensitivity nga 74.3% ug specificity nga 72.9%, nga nagpakita sa ilang paggamit isip diagnostic biomarkers alang sa potensyal nga papel sa ET. Ang dugang nga pag-analisar nagpakita nga ang lebel sa fecal propionic acid negatibo nga nakig-uban sa Wexner score ug sa SCOPA-AUT score. Ang lebel sa fecal isobutyric acid inversely correlated sa FTM scores. Sa laing bahin, ang pagkunhod sa lebel sa butyrate sa ET nalangkit sa pagkunhod sa kadaghan sa SCFA-producing microbiota, Faecalibacterium, ug Categorybacter. Dugang pa, ang pagkunhod sa kadaghan sa Catenibacter sa ET nalangkit usab sa pagkunhod sa lebel sa fecal propionic ug isobutyric acid.
Kadaghanan sa mga SCFA nga gihimo sa colon gikuha sa mga colonocytes labi na pinaagi sa H+-dependent o sodium-dependent monocarboxylate transporters. Ang nasuhop nga short-chain fatty acids gigamit isip tinubdan sa enerhiya para sa mga colonocytes, samtang kadtong wala ma-metabolize sa mga colonocytes gidala ngadto sa portal circulation 18. Ang mga SCFA makaimpluwensya sa intestinal motility, makapausbaw sa intestinal barrier function, ug makaimpluwensya sa host metabolism ug immunity19. Nakaplagan kaniadto nga ang fecal concentrations sa butyrate, acetate, ug propionate mikunhod sa mga pasyente nga adunay PD kon itandi sa HCs17, nga nahiuyon sa among mga resulta. Ang among pagtuon nakakaplag og pagkunhod sa SCFAs sa mga pasyente nga adunay ET, apan gamay ra ang nahibal-an bahin sa papel sa mga SCFA sa patolohiya sa ET. Ang butyrate ug propionate mahimong mogapos sa mga GPCR ug makaimpluwensya sa GPCR-dependent signaling sama sa MAPK ug NF-κB20 signaling. Ang sukaranang konsepto sa gut-brain axis mao nga ang mga SCFA nga gitago sa mga gut microbes makaimpluwensya sa host signaling, sa ingon makaimpluwensya sa gut ug brain function. Tungod kay ang butyrate ug propionate adunay kusog nga mga epekto sa pagpugong sa kalihokan sa histone deacetylase (HDAC)21 ug ang butyrate mahimo usab nga molihok isip ligand alang sa mga transcription factor, kini adunay halapad nga epekto sa metabolismo sa host, differentiation ug proliferation, labi na tungod sa ilang impluwensya sa regulasyon sa gene22. Base sa ebidensya gikan sa SCFA ug mga sakit nga neurodegenerative, ang butyrate giisip nga usa ka therapeutic candidate tungod sa abilidad niini sa pagtul-id sa ningdaot nga kalihokan sa HDAC, nga mahimong magpataliwala sa pagkamatay sa dopaminergic neuron sa PD23,24,25. Gipakita usab sa mga pagtuon sa hayop ang abilidad sa butyric acid sa pagpugong sa pagkadaot sa dopaminergic neuron ug pagpaayo sa mga sakit sa paglihok sa mga modelo sa PD26,27. Nakaplagan nga ang propionic acid naglimite sa mga tubag sa panghubag ug nanalipod sa integridad sa BBB28,29. Gipakita sa mga pagtuon nga ang propionic acid nagpasiugda sa pagkabuhi sa mga dopaminergic neuron isip tubag sa rotenone toxicity sa mga modelo sa PD 30 ug nga ang oral nga administrasyon sa propionic acid nagluwas sa pagkawala sa dopaminergic neuron ug mga kakulangan sa motor sa mga ilaga nga adunay PD 31. Gamay ra ang nahibal-an bahin sa function sa isobutyric acid. Apan, usa ka bag-o nga pagtuon nakakaplag nga ang kolonisasyon sa mga ilaga gamit ang B. ovale nagdugang sa sulud sa SCFA sa tinai (lakip ang acetate, propionate, isobutyrate, ug isovalerate) ug konsentrasyon sa GABA sa tinai, nga nagpasiugda nga adunay natukod nga sumpay tali sa konsentrasyon sa neurotransmitters sa gut microbiota ug intestinal SCFA32. Sa ET, ang dili normal nga mga pagbag-o sa pathological sa cerebellum naglakip sa mga pagbag-o sa mga axon ug dendrite sa Purkinje cell, pagbalhin ug pagkawala sa mga selula sa Purkinje, mga pagbag-o sa mga axon sa basket cell, mga abnormalidad sa koneksyon sa ascending fiber sa distribusyon sa selula sa Purkinje, ug mga pagbag-o sa mga receptor sa GABA sa bukog sa dentate. nuclei, nga mosangpot sa pagkunhod sa GABAergic output gikan sa cerebellum3,4,33. Nagpabilin nga dili klaro kung ang mga SCFA nalangkit sa neurodegeneration sa selula sa Purkinje ug pagkunhod sa produksiyon sa cerebellar GABA. Ang among mga resulta nagsugyot og kusog nga asosasyon tali sa SCFA ug ET, apan ang disenyo sa cross-sectional nga pagtuon wala magtugot sa bisan unsang mga konklusyon bahin sa hinungdan nga relasyon tali sa SCFA ug sa proseso sa sakit sa ET; Gikinahanglan ang dugang nga mga longitudinal follow-up nga pagtuon, lakip ang sunod-sunod nga mga pagsukod sa fecal SCFAs, ingon man mga pagtuon sa hayop nga nagsusi sa mga mekanismo.
Ang mga SCFA gituohan nga makapadasig sa pagkontrata sa hamis nga kaunuran sa colon34. Ang kakulang sa SCFA mograbe sa mga sintomas sa constipation, ug ang pagdugang sa SCFA mahimong makapaayo sa mga sintomas sa constipation PD35. Ang among mga resulta nagpakita usab og dakong asosasyon tali sa pagkunhod sa sulud sa fecal SCFA ug pagtaas sa constipation ug autonomic dysfunction sa mga pasyente nga adunay ET. Usa ka case report ang nakakaplag nga ang microbiota transplantation nakapaayo sa essential tremor ug irritable bowel syndrome sa pasyente 7, nga dugang nagsugyot sa usa ka suod nga relasyon tali sa gut microbiota ug ET. Busa, nagtuo kami nga ang fecal SCFA/microbiota mahimong makaimpluwensya sa host intestinal motility ug autonomic nervous system function.
Nakita sa pagtuon nga ang pagkunhod sa lebel sa fecal SCFAs sa ET nalangkit sa pagkunhod sa kadagaya sa Faecalibacterium (nga nalangkit sa butyrate) ug Streptobacterium (nga nalangkit sa propionate, butyrate, ug isobutyrate). Human sa pagtul-id sa FDR, kini nga relasyon nagpabilin nga hinungdanon. Ang Faecalibacterium ug Streptobacterium mga microorganism nga nagpatunghag SCFA. Ang Faecalibacterium nailhan nga usa ka butyrate-producing microorganism36, samtang ang mga nag-unang produkto sa Catenibacter fermentation mao ang acetate, butyrate ug lactic acid37. Ang Faecalibacterium nakita sa 100% sa parehong ET ug HC nga mga grupo; ang median relative abundance sa ET nga grupo kay 2.06% ug ang sa HC nga grupo kay 3.28% (LDA 3.870). Ang kategorya nga bacterium nakita sa 21.6% (8/37) sa HC nga grupo ug sa 1 lang ka sample sa ET nga grupo (1/35). Ang pagkunhod ug dili mamatikdan nga presensya sa streptobacteria sa ET mahimo usab nga magpakita sa usa ka korelasyon sa pathogenicity sa sakit. Ang median relative abundance sa Catenibacter species sa HC group kay 0.07% (LDA 2.129). Dugang pa, ang lactic acid bacteria nalangkit sa mga pagbag-o sa fecal butyrate (P=0.016, P=0.096 human sa FDR adjustment), ug ang arthritis candidate nalangkit sa mga pagbag-o sa isobutyrate (P=0.016, P=0.072 human sa FDR adjustment). Human sa FDR correction, ang correlation trend na lang ang nahabilin, nga dili statistically significant. Ang Lactobacilli nailhan usab nga SCFA (acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, butyric acid) producers 38 ug ang Candidatus Arthromitus usa ka specific inducer sa T helper 17 (Th17) cell differentiation, uban sa Th1/2 ug Tregs nga nalangkit sa immune balance /Th1739. Usa ka bag-o nga pagtuon nagsugyot nga ang taas nga lebel sa fecal pseudoarthritis mahimong makatampo sa panghubag sa colon, dysfunction sa intestinal barrier, ug systemic inflammation 40. Ang lebel sa Clostridium trichoides misaka sa ET kon itandi sa PD. Ang kadagaya sa Clostridium trichoides nakit-an nga negatibo nga nakig-uban sa isovaleric acid ug isobutyric acid. Human sa pag-adjust sa FDR, pareho silang nagpabilin nga significant (P≥0.295). Ang Clostridium pilosum usa ka bacterium nga nailhan nga nalangkit sa panghubag ug mahimong makatampo sa dysfunction sa intestinal barrier 41. Ang among miaging pagtuon nagtaho sa mga pagbag-o sa gut microbiota sa mga pasyente nga adunay ET8. Dinhi among gitaho usab ang mga pagbag-o sa SCFA sa ET ug giila ang usa ka asosasyon tali sa gut dysbiosis ug mga pagbag-o sa SCFA. Ang pagkunhod sa lebel sa SCFA suod nga nalangkit sa gut dysbiosis ug kagrabe sa tremor sa ET. Ang among mga resulta nagsugyot nga ang gut-brain axis mahimong adunay hinungdanon nga papel sa pathogenesis sa ET, apan gikinahanglan ang dugang nga mga pagtuon sa mga modelo sa hayop.
Kon itandi sa mga pasyente nga adunay PD, ang mga pasyente nga adunay ET adunay mas ubos nga lebel sa isovaleric ug isobutyric acids sa ilang mga hugaw. Ang kombinasyon sa isovaleric acid ug isobutyric acid nakaila sa ET sa PD nga adunay AUC nga 0.743 (95% CI: 0.629–0.857), sensitivity nga 74.3% ug specificity nga 62.9%, nga nagsugyot sa ilang potensyal nga papel isip biomarkers sa differential diagnosis sa ET. . Ang lebel sa fecal isovaleric acid inversely correlated sa FTM ug TETRAS scores. Ang lebel sa fecal isobutyric acid inversely correlated sa FTM scores. Ang pagkunhod sa lebel sa isobutyric acid nalangkit sa pagkunhod sa kadaghan sa catobacteria. Gamay ra ang nahibal-an bahin sa mga gimbuhaton sa isovaleric acid ug isobutyric acid. Usa ka miaging pagtuon nagpakita nga ang kolonisasyon sa mga ilaga gamit ang B. ovale nagdugang sa gidaghanon sa mga intestinal SCFAs (lakip ang acetate, propionate, isobutyrate, ug isovalerate) ug mga konsentrasyon sa intestinal GABA, nga nagpasiugda sa koneksyon sa intestinal tali sa microbiota ug mga konsentrasyon sa intestinal SCFA/neurotransmitter32. Makapainteres, ang naobserbahan nga lebel sa isobutyric acid parehas tali sa mga grupo sa PD ug HC, apan lahi tali sa mga grupo sa ET ug PD (o HC). Ang Isobutyric acid makaila tali sa ET ug PD nga adunay AUC nga 0.718 (95% CI: 0.599–0.836) ug makaila sa ET ug NC nga adunay AUC nga 0.655 (95% CI: 0.525–0.786). Dugang pa, ang lebel sa isobutyric acid nakig-uban sa kagrabe sa tremor, nga nagpalig-on pa sa koneksyon niini sa ET. Ang pangutana kung ang oral isobutyric acid makapakunhod ba sa kagrabe sa tremor sa mga pasyente nga adunay ET angayan pa nga tun-an.
Busa, ang sulod sa fecal SCFA mokunhod sa mga pasyente nga adunay ET ug nalangkit sa klinikal nga kagrabe sa ET ug mga piho nga pagbag-o sa intestinal microbiota. Ang fecal propionate, butyrate, ug isobutyrate mahimong mga diagnostic biomarker alang sa ET, samtang ang isobutyrate ug isovalerate mahimong mga differential diagnostic biomarker alang sa ET. Ang mga pagbag-o sa fecal isobutyrate mahimong mas espesipiko alang sa ET kaysa mga pagbag-o sa ubang mga SCFA.
Ang among pagtuon adunay daghang mga limitasyon. Una, ang mga sumbanan sa pagkaon ug mga gusto sa pagkaon mahimong makaimpluwensya sa ekspresyon sa microbiota, gikinahanglan ang mas dagkong mga sample sa pagtuon sa lainlaing mga populasyon, ug ang umaabot nga mga pagtuon kinahanglan nga magpaila sa komprehensibo ug sistematikong mga survey sa pagkaon sama sa mga pangutana sa frequency sa pagkaon. Ikaduha, ang disenyo sa cross-sectional nga pagtuon nagpugong sa bisan unsang mga konklusyon bahin sa usa ka hinungdan nga relasyon tali sa SCFA ug sa proseso sa sakit sa ET. Gikinahanglan ang dugang nga dugay nga mga pagtuon sa follow-up nga adunay serye nga mga pagsukod sa fecal SCFAs. Ikatulo, ang mga kapabilidad sa diagnostic ug differential diagnostic sa mga lebel sa fecal SCFA kinahanglan nga balido gamit ang independente nga mga sample gikan sa ET, HC, ug PD. Mas independente nga mga sample sa hugaw ang kinahanglan nga sulayan sa umaabot. Sa katapusan, ang mga pasyente nga adunay PD sa among cohort adunay mas mubo nga gidugayon sa sakit kaysa mga pasyente nga adunay ET. Among gipares ang ET, PD ug HC pinaagi sa edad, sekso ug BMI. Tungod sa kalainan sa kurso sa sakit tali sa grupo sa ET ug sa grupo sa PD, gitun-an usab namo ang 33 ka mga pasyente nga adunay sayo nga PD ug 16 ka mga pasyente nga adunay ET (gidugayon sa sakit ≤3 ka tuig) alang sa dugang nga pagtandi. Ang mga kalainan tali sa grupo sa SCFA sa kinatibuk-an nahiuyon sa among panguna nga datos. Dugang pa, wala kami nakakita og koneksyon tali sa gidugayon sa sakit ug sa mga pagbag-o sa SCFA. Bisan pa, sa umaabot, mas maayo nga morekrut og mga pasyente nga adunay PD ug ET sa sayo nga yugto nga adunay mas mubo nga gidugayon sa sakit aron makompleto ang pag-validate sa usa ka mas dako nga sample.
Ang protokol sa pagtuon giaprobahan sa Ethics Committee sa Ruijin Hospital nga kaakibat sa Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (RHEC2018-243). Nakuha ang sinulat nga pagtugot gikan sa tanang partisipante.
Tali sa Enero 2019 ug Disyembre 2022, 109 ka mga subject (37 ET, 37 PD, ug 35 HC) gikan sa Movement Disorder Center Clinic sa Ruijin Hospital, nga kaakibat sa Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, ang gilakip niini nga pagtuon. Ang mga criteria mao ang: (1) edad 25–85 ka tuig, (2) ang mga pasyente nga adunay ET nadayagnos sumala sa criteria sa MDS Working Group 42 ug ang PD nadayagnos sumala sa criteria sa MDS 43, (3) ang tanan nga mga pasyente wala nagainom og mga tambal nga kontra-PD sa wala pa ang pagkuha og mga sample. (4) Ang grupo sa ET nag-inom lamang og mga β-blocker o walay may kalabutan nga mga tambal sa wala pa pagkuha og mga sample sa hugaw. Gipili usab ang mga HC nga gipares sa edad, gender, ug body mass index (BMI). Ang mga criteria sa pag-eksklude mao ang: (1) mga vegetarian, (2) dili maayong nutrisyon, (3) mga sakit nga kroniko sa gastrointestinal tract (lakip ang inflammatory bowel disease, gastric o duodenal ulcers), (4) grabe nga mga sakit nga kroniko (lakip ang malignant tumors), heart failure, renal failure, hematological diseases) (5) Kasaysayan sa major gastrointestinal surgery, (6) Regular o kanunay nga pagkonsumo sa yogurt, (7) Paggamit sa bisan unsang probiotics o antibiotics sulod sa 1 ka bulan, (8) Regular nga paggamit sa corticosteroids, proton pump inhibitors, statins, metformin, immunosuppressants o anticancer nga mga tambal ug (9) grabe nga cognitive impairment nga makabalda sa mga clinical trials.
Ang tanang partisipante naghatag og medical history, timbang, ug impormasyon sa gitas-on aron makalkulo ang BMI, ug gipailalom sa neurological examination ug clinical assessment sama sa Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) 44 anxiety score, Hamilton Depression Rating Scale-17 score (HAMD-17) 45. Ang mga partisipante gisusi ang depresyon, kagrabe sa constipation gamit ang Wexner Constipation Scale 46 ug ang Bristol Stool Scale 47 ug cognitive performance gamit ang Mini-Mental State Examination (MMSE) 48. Ang Scale for the Assessment of Autonomic Symptoms of Parkinson's Disease (SCOPA-AUT) 49 nagsusi sa autonomic dysfunction sa mga pasyente nga adunay ET ug PD. Ang Fana-Tolos-Marin Clinical Tremor Rating Scale (FTM) ug ang Essential Tremor Rating Scale (TETRAS) 50. Ang Tremor Study Group (TRG) 50 gisusi sa mga pasyente nga adunay ET; ang Kinson's Disease Rating Scale (MDS-), nga gipasiugdahan sa United Parkinson's Disease Association; ang UPDRS version 51 ug ang Hoehn and Yahr (HY) version 52 gisusi.
Ang matag partisipante gihangyo sa pagkuha og sample sa hugaw sa buntag gamit ang sudlanan sa pagkolekta sa hugaw. Ibalhin ang mga sudlanan ngadto sa yelo ug tipigi sa -80°C sa dili pa iproseso. Ang pag-analisa sa SCFA gihimo sumala sa naandan nga operasyon sa Tiangene Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. 400 mg nga presko nga mga sample sa hugaw ang gikolekta gikan sa matag subject ug gi-analisa gamit ang mga SCFA human sa paggaling ug sonication. Ang pinili nga mga SCFA sa hugaw gi-analisa gamit ang gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) ug liquid chromatography-tandem MS (LC-MS/MS).
Ang DNA gikuha gikan sa 200 mg nga mga sample gamit ang QIAamp® Fast DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Hilden, Germany) sumala sa mga instruksyon sa tiggama. Ang komposisyon sa mikrobyo gitino pinaagi sa pag-sequence sa 16 S rRNA gene sa DNA nga nahimulag gikan sa hugaw pinaagi sa pag-amplify sa rehiyon sa V3-V4. Sulayi ang DNA pinaagi sa pagpadagan sa sample sa usa ka 1.2% agarose gel. Ang polymerase chain reaction (PCR) amplification sa 16S rRNA gene gihimo gamit ang universal bacterial primers (357 F ug 806 R) ug usa ka two-step amplicon library nga gitukod sa Novaseq platform.
Ang mga padayon nga variable gipahayag isip mean ± standard deviation, ug ang mga categorical variable gipahayag isip mga numero ug porsyento. Gigamit namo ang Levene's test aron masulayan ang homogeneity sa mga variance. Ang mga pagtandi gihimo gamit ang two-tailed t tests o analysis of variance (ANOVA) kung ang mga variable normally distributed, ug nonparametric Mann-Whitney U tests kung ang normality o homoscedasticity assumptions nalapas. Gigamit namo ang area under the receiver operating characteristic (ROC) curve (AUC) aron masukod ang diagnostic performance sa modelo ug susihon ang abilidad sa SCFA sa pag-ila sa mga pasyente nga adunay ET gikan sa mga adunay HC o PD. Aron masusi ang relasyon tali sa SCFA ug clinical severity, gigamit namo ang Spearman correlation analysis. Ang statistical analysis gihimo gamit ang SPSS software (version 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL) nga ang significance level (lakip ang P value ug FDR-P) gibutang sa 0.05 (two-sided).
Ang 16 ka S sequences gisusi gamit ang kombinasyon sa Trimmomatic (bersyon 0.35), Flash (bersyon 1.2.11), UPARSE (bersyon v8.1.1756), mothur (bersyon 1.33.3) ug R (bersyon 3.6.3) nga software. Ang hilaw nga datos sa gene sa 16S rRNA giproseso gamit ang UPARSE aron makamugna og operational taxonomic units (OTUs) nga adunay 97% nga identidad. Ang mga taxonomy gitino gamit ang Silva 128 isip reference database. Ang generic level sa relative abundance data gipili alang sa dugang nga pag-analisar. Ang linear discriminant analysis (LDA) effect size analysis (LEfSE) gigamit alang sa mga pagtandi tali sa mga grupo (ET vs. HC, ET vs. PD) nga adunay α threshold nga 0.05 ug effect size threshold nga 2.0. Ang discriminant genera nga giila pinaagi sa LEfSE analysis dugang nga gigamit alang sa Spearman correlation analysis sa SCFA.
Alang sa dugang nga impormasyon bahin sa disenyo sa pagtuon, tan-awa ang Natural Research Report Abstract nga nalangkit niini nga artikulo.
Ang hilaw nga datos sa 16S sequencing gitipigan sa National Center for Biotechnology Information (NCBI) BioProject database (SRP438900: PRJNA974928), URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/study/?acc= SRP438900&o. =acc_s% 3Aa. Ang ubang may kalabutan nga datos anaa sa katugbang nga awtor kon adunay makatarunganong hangyo, sama sa mga siyentipikong kolaborasyon ug mga akademikong pagbayloay nga adunay kompletong mga proyekto sa panukiduki. Walay pagbalhin sa datos ngadto sa mga ikatulo nga partido nga walay among pagtugot ang gitugotan.
Open source code lamang nga adunay kombinasyon sa Trimmomatic (bersyon 0.35), Flash (bersyon 1.2.11), UPARSE (bersyon v8.1.1756), mothur (bersyon 1.33.3) ug R (bersyon 3.6.3), gamit ang default settings o seksyon nga "Method". Mahimong mahatag ang dugang nga impormasyon sa pagklaro sa katugbang nga awtor kon adunay makatarunganong hangyo.
Pradeep S ug Mehanna R. Mga sakit sa gastrointestinal sa mga sakit sa hyperkinetic movement ug ataxia. Nalambigit sa sakit nga Parkinson. kalibog. 90, 125–133 (2021).
Louis, ED ug Faust, PL Patolohiya sa essential tremor: neurodegeneration ug reorganisasyon sa mga neuronal connection. Nat. Pastor Nirol. 16, 69–83 (2020).
Gironell, A. Ang essential tremor ba usa ka pangunang sakit sa Gaba dysfunction? Oo. internationality. Rev. Neuroscience. 163, 259–284 (2022).
Dogra N., Mani RJ ug Katara DP Ang gut-brain axis: duha ka paagi sa pagsenyas sa sakit nga Parkinson. Mga molekula sa selula. Neurobiology. 42, 315–332 (2022).
Quigley, EMM. Ang microbiota-utok-gut axis ug mga sakit nga neurodegenerative. kasamtangan. Nellore. Neuroscience. Mga Report 17, 94 (2017).
Liu, XJ, Wu, LH, Xie, WR ug He, XX Ang fecal microbiota transplantation dungan nga nagpaayo sa essential tremor ug irritable bowel syndrome sa mga pasyente. Geriatric Psychology 20, 796–798 (2020).
Zhang P. et al. Mga piho nga pagbag-o sa intestinal microbiota sa essential tremor ug ang ilang pagkalahi gikan sa sakit nga Parkinson. NPJ Parkinson's disease. 8, 98 (2022).
Luo S, Zhu H, Zhang J ug Wang D. Kritikal nga papel sa microbiota sa regulasyon sa neuronal-glial-epithelial units. Resistensya sa mga impeksyon. 14, 5613–5628 (2021).
Emin A. et al. Patolohiya sa duodenal alpha-synuclein ug intestinal gliosis sa progresibong sakit nga Parkinson. paglihok. kalibog. https://doi.org/10.1002/mds.29358 (2023).
Skorvanek M. et al. Ang mga antibody sa alpha-synuclein 5G4 nakaila sa dayag nga sakit nga Parkinson ug prodromal nga sakit nga Parkinson sa colon mucosa. paglihok. kalibog. 33, 1366–1368 (2018).
Algarni M ug Fasano A. Pagkasusama sa essential tremor ug Parkinson's disease. Nalambigit sa Parkinson's disease. kalibog. 46, С101–С104 (2018).
Sampson, TR et al. Ang gut microbiota nag-modulate sa mga kakulangan sa motor ug neuroinflammation sa mga modelo sa sakit nga Parkinson. Cell 167, 1469–1480.e1412 (2016).
Unger, MM et al. Ang mga short-chain fatty acid ug gut microbiota managlahi tali sa mga pasyente nga adunay sakit nga Parkinson ug mga kontrol nga parehas og edad. Nalambigit sa sakit nga Parkinson. kalibog. 32, 66–72 (2016).
Bleacher E, Levy M, Tatirovsky E ug Elinav E. Mga metabolite nga gi-regulate sa microbiome sa host immune interface. J. Immunology. 198, 572–580 (2017).